长期以来，化疗是晚期HER2阴性胃或胃食管连接部癌患者的一线标准治疗，但通常初治患者接受单独化疗后，生存获益不足一年。十余年间，学术界不遗余力地探索更优效的创新疗法，却始终未能如愿；即便是肿瘤治疗进入免疫时代后，多个以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的疗法也均折戟而返。
免疫治疗在晚期或转移性胃癌一线治疗中是否具有临床价值？这一悬而未决的疑问，直到今年8月终于凭借优效成果得以定论：历时四年的全球III期临床研究CheckMate -649首度证实，纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者，对比单独化疗取得了具有统计显著性及临床意义的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）获益。
近日，CheckMate -649的中国主要研究者、北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授在CSCO大会期间，深入解读了CheckMate -649研究的详细数据以及其对于晚期胃癌治疗发展的影响。
沈琳 教授 •主任医师、教授、博士生导师 •北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任 •亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者 •国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长 •中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长 •中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员 •中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员 潜精研思，高标准的研究设计成就经典 CheckMate -649研究的试验中心几乎遍及全球，其影响力和可信度都非常高。此外，从试验设计到方案的修订，这项研究都能给我们带来诸多启示。 PD-L1阳性且CPS ≥1患者与所有随机患者的OS PD-L1阳性且CPS ≥10患者的OS PD-L1阳性且CPS ≥10，≥1患者与所有随机患者的PFS 客观缓解率（ORR，基于BICR评估） 沈琳教授点评 CheckMate -649是一项全球级别的高标准典范性研究。首先在于其样本选择，为满足每个亚组人群（PD-L1 CPS≥5、CPS≥1）的样本数量，研究设计者进行了多次增加调整，最终在免疫联合化疗与单独化疗两组中，共纳入1581例随机患者，且为每类人群都设定了OS与PFS终点，使得最终数据具有极高的可信度和说服力。 其次，对于化疗方案的选择，设计者也进行了慎重的考量。既往的转化研究提示，以奥沙利铂为基础的化疗具有一定的免疫调控作用，且胃癌患者对于奥沙利铂的耐受性优于顺铂。因此，CheckMate-649 研究将XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）或FOLFOX（5-FU+亚叶酸+奥沙利铂）作为化疗方案。 第三，破局必有魄力。尽管众多既往在胃癌一线的I、II、III期研究都未实现PFS优效，但CheckMate-649研究始终“迎难而上”，坚持将PFS与OS设为双主要终点，并最终取得成功。 首破纪录，生存获益结果颇值细品 CheckMate-649研究是近十多年来HER2阴性晚期胃癌一线治疗取得的首个重大突破，消除了临床对于胃癌免疫治疗的争议和犹豫，证实了免疫联合化疗在胃癌一线治疗中的生存获益，这无疑是非常令人震撼的突破性进展。 当CheckMate-649研究结果在ESMO大会公布之后，全球的研究者们纷纷对未来胃癌一线治疗的格局变革表示期待。十年磨一剑，继化疗之后，免疫联合方案终于为患者带来了生存获益的“质变”。 在PD-L1 CPS ≥5的患者中，中位OS延长近3个月，达到14.4个月 在PD-L1阳性且CPS≥1的患者中，中位OS延长也近3个月，达14.0个月 在所有随机人群中，中位OS延长近2个月，达13.8个月 中位PFS延长近2个月，达到7.7个月 沈琳教授点评 对于胃癌这类异质性较强的肿瘤，精准筛选患者人群是具有非常重要的意义的。 在CheckMate-649研究数据的OS HR值方面，所有人群是0.80，PD-L1 CPS≥1人群是0.77，PD-L1 CPS≥5人群是0.71。因而可以发现，随着选择人群的收窄，免疫联合化疗的疗效随之提升。尽管从现有结果来看，CPS≥5的人群免疫治疗的疗效更加显著，OS和PFS都具明显优势，但这并不意味着CPS≥5必然是唯一的生物标志物。未来，分子标志物的探索仍然不会止步，也期盼更新数据的发布能让人群筛选标准获得更好的解读。 此外，免疫治疗依然保持了其”生存长尾“特色，患者一旦获益，疾病缓解时间（DoR）较长，在CheckMate -649研究中PD-L1 CPS≥5人群的DoR甚至达到了9.5个月。更长的缓解时间是临床追求的目标，未来如何更好地与化疗联合，还需进一步的探索，以力求将CheckMate -649的结果标准化。 重点关注，安全性可控可管理 药物安全性是临床一线医生非常关注的问题。从CheckMate -649研究结果可以看到，纳武利尤单抗联合化疗的不良反应谱与其既往在胃癌或其它实体瘤相关的临床研究是一致的，没有出现新的安全性信号。 沈琳教授点评 免疫治疗在全球已经推进了多年，安全性管理有充分经验。对胃癌患者而言，临床上发生的免疫相关不良事件多为胃肠道反应，而这些不良反应基本可控。而且，尤其需要指出的是，在CheckMate-649研究中，并无免疫相关不良反应导致的死亡率增加。 在既往其他胃癌研究中，单药免疫治疗组的生存曲线存在与对照组交叉的现象，这意味着早期治疗相关事件的明显增加，即部分患者不能从免疫治疗当中获益，甚至带来不良结果，临床上称为超进展现象。超进展在此前胃癌免疫治疗研究中的报道数据差距较大，在8%~20%不等。而在采用了免疫治疗联合化疗的CheckMate-649研究中，并未出现超进展的现象。
