深析 | 十年难关,O药联合化疗如何破局胃癌一线

佚名头条人气:1时间:2020-09-30 21:00:29

长期以来,化疗是晚期HER2阴性胃或胃食管连接部癌患者的一线标准治疗,但通常初治患者接受单独化疗后,生存获益不足一年。十余年间,学术界不遗余力地探索更优效的创新疗法,却始终未能如愿;即便是肿瘤治疗进入免疫时代后,多个以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的疗法也均折戟而返。


免疫治疗在晚期或转移性胃癌一线治疗中是否具有临床价值?这一悬而未决的疑问,直到今年8月终于凭借优效成果得以定论:历时四年的全球III期临床研究CheckMate -649首度证实,纳武利尤单抗(欧狄沃,O药)联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌(GC/GEJC/EAC)患者,对比单独化疗取得了具有统计显著性及临床意义的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)获益。


近日,CheckMate -649的中国主要研究者、北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授在CSCO大会期间,深入解读了CheckMate -649研究的详细数据以及其对于晚期胃癌治疗发展的影响。


沈琳 教授

•主任医师、教授、博士生导师

•北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任

•亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者

•国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长

•中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长

•中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员

•中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员



潜精研思,高标准的研究设计成就经典


CheckMate -649研究的试验中心几乎遍及全球,其影响力和可信度都非常高。此外,从试验设计到方案的修订,这项研究都能给我们带来诸多启示。


CheckMate -649是迄今为止胃癌及食管腺癌领域开展的规模最大的全球性III期临床研究。

整体研究纳入全球多个国家及地区共176个研究中心共2031例患者(其中,中国人群占13.4%),大样本病例囊括了东西方各种胃癌类型,均匀覆盖了研究所需的分子分型,谨慎考虑了胃癌治疗的高度异质性难题;而OS与PFS两项主要研究终点的设置,则能重点突出免疫治疗获益后长期有效、长期生存的特有优势,着重强调了缺乏特异性标志物的胃癌在临床治疗实践中的实际需求。

研究设置了两个实验组,以探索纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对于化疗用于初治的HER2阴性、晚期或转移性GC/GEJC/EAC患者的疗效和安全性。

本次ESMO大会公布的初步结果仅为免疫联合化疗组对比化疗组的具体数据(图1),研究终点包括:

主要终点:PD-L1表达阳性即联合阳性评分(CPS)≥5患者的OS与PFS(基于盲态独立中心审查委员会BICR评估)。

次要终点:

  • PD-L1阳性且CPS ≥1患者与所有随机患者的OS

  • PD-L1阳性且CPS ≥10患者的OS

  • PD-L1阳性且CPS ≥10,≥1患者与所有随机患者的PFS

  • 客观缓解率(ORR,基于BICR评估)


图1 CheckMate -649研究设计


沈琳教授点评


CheckMate -649是一项全球级别的高标准典范性研究。首先在于其样本选择,为满足每个亚组人群(PD-L1 CPS≥5、CPS≥1)的样本数量,研究设计者进行了多次增加调整,最终在免疫联合化疗与单独化疗两组中,共纳入1581例随机患者,且为每类人群都设定了OS与PFS终点,使得最终数据具有极高的可信度和说服力。


其次,对于化疗方案的选择,设计者也进行了慎重的考量。既往的转化研究提示,以奥沙利铂为基础的化疗具有一定的免疫调控作用,且胃癌患者对于奥沙利铂的耐受性优于顺铂。因此,CheckMate-649 研究将XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)或FOLFOX(5-FU+亚叶酸+奥沙利铂)作为化疗方案。


第三,破局必有魄力。尽管众多既往在胃癌一线的I、II、III期研究都未实现PFS优效,但CheckMate-649研究始终“迎难而上”,坚持将PFS与OS设为双主要终点,并最终取得成功。



首破纪录,生存获益结果颇值细品


CheckMate-649研究是近十多年来HER2阴性晚期胃癌一线治疗取得的首个重大突破,消除了临床对于胃癌免疫治疗的争议和犹豫,证实了免疫联合化疗在胃癌一线治疗中的生存获益,这无疑是非常令人震撼的突破性进展。


当CheckMate-649研究结果在ESMO大会公布之后,全球的研究者们纷纷对未来胃癌一线治疗的格局变革表示期待。十年磨一剑,继化疗之后,免疫联合方案终于为患者带来了生存获益的“质变”。


在PD-L1 CPS ≥5,CPS ≥1及所有随机人群中,均观察到具有临床意义和统计显著性的OS获益:

  • 在PD-L1 CPS ≥5的患者中,中位OS延长近3个月,达到14.4个月


  • 在PD-L1阳性且CPS≥1的患者中,中位OS延长也近3个月,达14.0个月


  • 在所有随机人群中,中位OS延长近2个月,达13.8个月



图2 OS(PD-L1 CPS ≥ 5、PD-L1 CPS ≥ 1、所有随机人群)

可以看出,CheckMate-649研究成功跨过了化疗普遍生存不足1年的“坎”,从生存图上来看,无论是PD-L1 CPS ≥ 5、PD-L1 CPS ≥ 1还是所有随机人群,实验组与对照组两条曲线在研究很早期就已经分开,代表获益的持续。

而若从一年总生存率结果来看,在PD-L1 CPS≥5的患者中是57%,在PD-L1 CPS ≥ 1的患者中为56%,在总人群中是55%,可见生存获益几乎一致。因此,即便在研究设计时没有预设亚组人群,CheckMate-649研究依然能实现OS获益显著的统计学有效阳性结果。

除了OS,精选人群的PFS优效成果更是可谓为后续的胃癌前线免疫治疗研究送上了一颗“定心丸“。此前KEYNOTE -062研究的阴性结果让业内众多研究者对PFS抱持担忧,而CheckMate-649研究带来了两条差距令人惊喜的无病生存漂亮曲线,显示出免疫联合治疗更为出色的“生存拖尾”效应 ——

在PD-L1 CPS ≥5的患者中观察到具有临床意义和统计显著性的PFS获益:

  • 中位PFS延长近2个月,达到7.7个月



图3 PFS(PD-L1 CPS ≥ 5)


沈琳教授点评


对于胃癌这类异质性较强的肿瘤,精准筛选患者人群是具有非常重要的意义的。


在CheckMate-649研究数据的OS HR值方面,所有人群是0.80,PD-L1 CPS≥1人群是0.77,PD-L1 CPS≥5人群是0.71。因而可以发现,随着选择人群的收窄,免疫联合化疗的疗效随之提升。尽管从现有结果来看,CPS≥5的人群免疫治疗的疗效更加显著,OS和PFS都具明显优势,但这并不意味着CPS≥5必然是唯一的生物标志物。未来,分子标志物的探索仍然不会止步,也期盼更新数据的发布能让人群筛选标准获得更好的解读。


此外,免疫治疗依然保持了其”生存长尾“特色,患者一旦获益,疾病缓解时间(DoR)较长,在CheckMate -649研究中PD-L1 CPS≥5人群的DoR甚至达到了9.5个月。更长的缓解时间是临床追求的目标,未来如何更好地与化疗联合,还需进一步的探索,以力求将CheckMate -649的结果标准化。



重点关注,安全性可控可管理


药物安全性是临床一线医生非常关注的问题。从CheckMate -649研究结果可以看到,纳武利尤单抗联合化疗的不良反应谱与其既往在胃癌或其它实体瘤相关的临床研究是一致的,没有出现新的安全性信号。


相比其他癌种的患者,胃癌患者通常身体状况相对更差,体质较弱、体重也较轻。因此,临床一线的医生除了关注研究本身的安全性数据之外,也会特别关注同样固定剂量的免疫治疗药物对于胃癌患者是否会比其他癌症患者引发更多的不良反应。CheckMate -649研究结果显示,纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知的欧狄沃及化疗的安全性特征一致。

详看数据,无论是所有治疗相关不良事件(TRAEs),还是严重治疗相关TRAEs,纳武利尤单抗联合化疗组患者的发生率相对单独化疗组患者均略有升高。其中原因涉及到两类药物联用,免疫治疗可能带来一些免疫相关不良反应,而这些特发不良反应在经过研究者对于免疫治疗多年的摸索学习后,已经总结出一套早期发现早期处理的控制管理之道。

图4 TRAEs(所有治疗人群)


沈琳教授点评


免疫治疗在全球已经推进了多年,安全性管理有充分经验。对胃癌患者而言,临床上发生的免疫相关不良事件多为胃肠道反应,而这些不良反应基本可控。而且,尤其需要指出的是,在CheckMate-649研究中,并无免疫相关不良反应导致的死亡率增加。


在既往其他胃癌研究中,单药免疫治疗组的生存曲线存在与对照组交叉的现象,这意味着早期治疗相关事件的明显增加,即部分患者不能从免疫治疗当中获益,甚至带来不良结果,临床上称为超进展现象。超进展在此前胃癌免疫治疗研究中的报道数据差距较大,在8%~20%不等。而在采用了免疫治疗联合化疗的CheckMate-649研究中,并未出现超进展的现象



一年前,沈琳教授曾在访谈中提及,万事开头难,全球首个启动的胃癌免疫肿瘤治疗Ⅲ期临床研究ATTRACTION-2最大的意义就在于它开启了胃癌免疫治疗的征程;而今,CheckMate -649的成功则开启了免疫治疗在胃癌一线的先河并成为未来治疗的起点。沈琳教授认为,只有临床队列建立后才能有更多的数据支持后续的亚组分析,这项研究带来的意义不仅是改变了胃癌一线标准治疗,更是引发了临床专家对胃癌免疫治疗的关注,有了这样的队列结果,我们才能做转化研究,探索更多的免疫治疗联合方案,让更多的胃癌患者获益。


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